Colesterolo e insulina dal punto di vista biomolecolare.

Il corpo che cosa decide di fare dell’energia che arriva con il cibo? Poi che cosa accade quando questa regolazione comincia a perdere flessibilità?Come le alterazioni metaboliche arrivano fino alla parete delle arterie?Insulina e colesterolo non sono due argomenti separati, ma parti della stessa storia. Non esistono molecole “buone” o “cattive” in assoluto; esistono molecole necessarie alla vita che possono diventare problematiche quando quantità, tempi, distribuzione e capacità di regolazione perdono il loro equilibrio. COLESTEROLO E INSULINA Come il corpo gestisce zuccheri e grassi e perché nasce il rischio cardiovascolare Quando facciamo le analisi del sangue siamo abituati a guardare alcuni numeri: glicemia, colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi. Se accanto a uno di questi compare un asterisco, immediatamente pensiamo che qualcosa non vada. Ma quei numeri sono soltanto la fotografia finale di una storia molto più complessa. Dietro una glicemia di 105, dei trigliceridi a 180 o un LDL elevato ci sono milioni di cellule che stanno continuamente comunicando tra loro. Il pancreas parla con il fegato. Il fegato parla con il tessuto adiposo. Il muscolo utilizza o rifiuta il glucosio. Il tessuto adiposo conserva o libera grassi. Il cervello modifica tutto attraverso il sistema nervoso e gli ormoni dello stress. Per comprendere colesterolo e insulina dobbiamo quindi partire non dalla malattia, ma dalla fisiologia. Dobbiamo chiederci innanzitutto: che cosa fa il nostro organismo dell’energia che introduciamo? IL CORPO DEVE CONTINUAMENTE DECIDERE CHE COSA FARE DELL’ENERGIA Ogni volta che mangiamo introduciamo energia. Una parte deve essere utilizzata immediatamente. Una parte deve essere conservata perché potrebbe servire qualche ora dopo. Una parte può essere accumulata per periodi molto più lunghi. Possiamo immaginare il nostro organismo come una città che deve continuamente amministrare le proprie risorse. Ha bisogno di energia per il cervello, per far battere il cuore, per respirare, per mantenere la temperatura, per muovere i muscoli, per costruire nuove cellule e riparare quelle danneggiate. Ma non mangiamo continuamente. Durante la notte possiamo rimanere dieci o dodici ore senza introdurre energia eppure il cuore continua a battere, il cervello continua a lavorare e la glicemia viene mantenuta entro limiti relativamente ristretti. Questo è possibile perché possediamo sistemi estremamente sofisticati per passare continuamente da due condizioni: quando l’energia arriva, utilizzarla e conservarla; quando non arriva, recuperarla dalle riserve. Uno dei principali direttori di questa orchestra è l’insulina. L’INSULINA NON È IL NEMICO!CHE COS’È L’INSULINA E A CHE COSA SERVE L’insulina è un ormone prodotto dalle cellule beta del pancreas, piccole cellule localizzate nelle isole di Langerhans. Viene liberata soprattutto quando, dopo un pasto, aumenta la quantità di glucosio nel sangue. La sua funzione non è semplicemente “abbassare la glicemia”. L’insulina è uno dei principali segnali con cui l’organismo comunica che è arrivata energia e che quella energia può essere utilizzata, immagazzinata o trasformata. Nel muscolo favorisce l’ingresso e l’utilizzazione del glucosio e la formazione di glicogeno, cioè una riserva rapidamente disponibile. Nel fegato riduce la produzione di nuovo glucosio e favorisce il deposito di glicogeno; quando l’energia è abbondante partecipa anche ai segnali che favoriscono la sintesi di grassi. Nel tessuto adiposo favorisce l’immagazzinamento dell’energia e frena la lipolisi, cioè la liberazione degli acidi grassi dalle riserve. L’insulina ha inoltre un’azione anabolica: contribuisce alla sintesi proteica e ai processi di crescita e riparazione dei tessuti. Per questo l’insulina non è una molecola “cattiva”. È indispensabile alla vita. Il problema nasce quando l’organismo deve produrne quantità elevate per periodi molto lunghi. Se muscolo, fegato e tessuto adiposo diventano progressivamente meno sensibili al suo segnale, il pancreas cerca inizialmente di compensare aumentando la produzione di insulina. Si sviluppa così una fase di iperinsulinemia compensatoria: la glicemia può essere ancora normale, ma per mantenerla normale è necessaria molta più insulina. Quando questa situazione persiste, il metabolismo perde progressivamente flessibilità. Diventa più difficile utilizzare correttamente il glucosio, il tessuto adiposo può liberare più acidi grassi, il fegato riceve un eccesso di substrati, aumenta la produzione di trigliceridi e VLDL e può comparire steatosi epatica. L’insulina elevata non deve quindi essere interpretata semplicemente come “troppa insulina”, ma come possibile segnale che l’organismo sta facendo uno sforzo crescente per mantenere l’equilibrio. Nelle fasi iniziali il pancreas riesce ancora a compensare. Se però l’insulino-resistenza continua e le cellule beta non riescono più a produrre abbastanza insulina rispetto alle necessità, la glicemia comincia progressivamente ad aumentare e possono comparire prediabete e, successivamente, diabete tipo 2.Il punto importante è che questa evoluzione spesso non avviene improvvisamente. Può svilupparsi nell’arco di molti anni e lascia quindi uno spazio prezioso per intervenire prima che la malattia diventi conclamata. In pratica il messaggio fondamentale del l’insulina è: “È arrivata energia. Utilizziamola e conserviamo quella che in questo momento non serve.” Riassumendo: Dopo un pasto aumenta il glucosio nel sangue. Il pancreas se ne accorge e libera insulina. A questo punto comincia una straordinaria operazione coordinata. Il muscolo assorbe glucosio. Il fegato smette di produrne grandi quantità e comincia a conservarne una parte. Il tessuto adiposo riduce la liberazione dei propri grassi e favorisce il deposito dell’energia. Quando invece passano alcune ore dall’ultimo pasto, l’insulina diminuisce. A quel punto cambia il programma. Il fegato ricomincia a mettere glucosio a disposizione del sangue e il tessuto adiposo può liberare acidi grassi. Gli acidi grassi Gli acidi grassi sono molecole costituite principalmente da catene di carbonio e idrogeno. Rappresentano uno dei principali componenti dei grassi alimentari e dei grassi immagazzinati nel nostro organismo. Hanno soprattutto tre funzioni. La prima è energetica: le cellule, in particolare muscolo, cuore e fegato, possono utilizzare gli acidi grassi come combustibile per produrre ATP, cioè energia cellulare. La seconda è di riserva: quando l’energia disponibile supera quella immediatamente necessaria, gli acidi grassi vengono uniti al glicerolo formando i trigliceridi, che vengono immagazzinati soprattutto nel tessuto adiposo. La terza è strutturale e regolatoria: alcuni acidi grassi entrano nella composizione delle membrane cellulari e possono essere utilizzati per produrre molecole coinvolte nella regolazione dell’infiammazione, della funzione vascolare e di numerosi altri processi biologici. Quando siamo a digiuno o abbiamo bisogno di energia, il tessuto adiposo può scomporre i trigliceridi e liberare acidi grassi nel sangue, rendendoli disponibili agli altri organi. Quindi gli acidi grassi non sono sostanze dannose: sono combustibili, riserve energetiche e componenti fondamentali delle cellule. Il problema nasce soprattutto quando un eccesso di acidi grassi circola continuamente e raggiunge organi non adatti ad accumularne grandi quantità, come fegato e muscolo, contribuendo a steatosi, lipotossicità e insulino-resistenza. La flessibilità metabolica. Il nostro metabolismo sano è quindi caratterizzato dalla capacità di passare continuamente da deposito a mobilizzazione, da abbondanza a digiuno, da utilizzo del glucosio a maggiore utilizzazione dei grassi. Questa capacità di cambiare carburante viene chiamata anche flessibilità metabolica. Ed è un concetto fondamentale. La salute metabolica non significa semplicemente avere una glicemia normale. Significa essere capaci di adattarsi. IL MUSCOLO: UN GRANDE ORGANO METABOLICO Pensiamo normalmente ai muscoli come agli organi che ci permettono di camminare, correre o sollevare un peso. In realtà il muscolo è anche uno dei più importanti organi metabolici dell’organismo. Dopo un pasto rappresenta una delle principali destinazioni del glucosio. Possiamo immaginarlo come una grande spugna. Quando il muscolo è metabolicamente sano, l’insulina facilita l’ingresso del glucosio nelle cellule muscolari. Una parte viene immediatamente utilizzata per produrre energia e una parte viene immagazzinata sotto forma di glicogeno. Ma accade qualcosa di ancora più interessante quando ci muoviamo. La contrazione muscolare è capace di aumentare l’ingresso del glucosio nel muscolo attraverso meccanismi che non dipendono completamente dall’insulina. Questo significa che una passeggiata dopo un pasto non è semplicemente un modo per “bruciare calorie”. Stiamo modificando direttamente il destino metabolico del glucosio appena introdotto. Il muscolo che lavora apre una grande via di utilizzazione dell’energia. Per questo mantenere una buona massa muscolare e soprattutto utilizzarla regolarmente rappresenta uno dei più potenti strumenti fisiologici di prevenzione metabolica. IL FEGATO: LA CENTRALE DI DISTRIBUZIONE Il secondo grande protagonista è il fegato. Il fegato non è semplicemente l’organo della “depurazione”. È una gigantesca centrale metabolica. Decide continuamente se immagazzinare, trasformare o liberare energia. Quando siamo a digiuno deve impedire che la glicemia scenda troppo. Per farlo può aprire un piccolo magazzino di glucosio chiamato glicogeno. Quando questo non basta, può addirittura costruire nuovo glucosio partendo da altre sostanze, come lattato, glicerolo e alcuni amminoacidi. Questo processo si chiama gluconeogenesi. È un meccanismo straordinariamente utile. Dopo un pasto, però, non serve continuare a produrre glucosio perché ne sta già arrivando dall’intestino. L’insulina comunica quindi al fegato: “Fermati. Non abbiamo bisogno di produrne altro.” Contemporaneamente favorisce l’immagazzinamento di glucosio sotto forma di glicogeno. Ma il magazzino del glicogeno è relativamente piccolo. Che cosa succede se continuiamo a introdurre energia quando le necessità immediate e le riserve rapide sono già soddisfatte? Il corpo possiede un sistema di deposito molto più capiente: il grasso. QUANDO GLI ZUCCHERI INCONTRANO I GRASSI Qui comincia a diventare evidente perché non possiamo parlare separatamente di glicemia e colesterolo. Quando vi è disponibilità energetica abbondante, il fegato può trasformare una parte dei substrati energetici in acidi grassi. Gli acidi grassi vengono assemblati in trigliceridi. E poiché i trigliceridi non possono viaggiare liberamente nel sangue, il fegato li confeziona all’interno di particelle chiamate VLDL. Possiamo immaginare le VLDL come mezzi di trasporto che partono dal fegato carichi soprattutto di trigliceridi. E qui glicemia, insulina e metabolismo lipidico cominciano definitivamente a intrecciarsi. IL TESSUTO ADIPOSO NON È UN SEMPLICE DEPOSITO Per molto tempo abbiamo immaginato il grasso corporeo come un magazzino inerte. Non è così. Il tessuto adiposo è un vero organo endocrino e immunologico. Comunica con cervello, fegato, muscolo e sistema immunitario attraverso numerose molecole. Quando funziona bene svolge una funzione fondamentale: prende l’energia che momentaneamente non serve e la conserva in un luogo relativamente sicuro. In un certo senso, un tessuto adiposo sano protegge gli altri organi dall’eccesso di energia. Ma la sua capacità non è infinita. Quando le cellule adipose aumentano eccessivamente di volume, soprattutto nel grasso viscerale, possono diventare metabolicamente disfunzionali. Cambiano le sostanze che producono. Può diminuire l’adiponectina, associata a una migliore sensibilità insulinica. Possono aumentare segnali proinfiammatori. E soprattutto l’insulina riesce sempre meno a impedire al tessuto adiposo di liberare grassi. A questo punto accade qualcosa di paradossale. Abbiamo già troppa energia disponibile, ma il tessuto adiposo continua a riversare acidi grassi nel sangue. Questi arrivano soprattutto al fegato. L’INSULINO-RESISTENZA Siamo arrivati a uno dei concetti fondamentali della conferenza. Che cosa significa essere resistenti all’insulina? Non significa necessariamente che manca insulina. All’inizio accade spesso esattamente il contrario: ce n’è molta. Immaginiamo che l’insulina sia un messaggero che bussa alla porta delle cellule. All’inizio basta bussare normalmente. Quando le cellule diventano meno sensibili al messaggio, il pancreas reagisce mandando sempre più messaggeri. La glicemia può quindi rimanere perfettamente normale. Ed è qui che può nascere un equivoco. Una persona guarda la glicemia, vede 90 o 95 e pensa: “Il metabolismo degli zuccheri funziona perfettamente”. Non necessariamente. Potrebbe essere necessario produrre molta più insulina del normale per mantenere quella glicemia. È la fase dell’iperinsulinemia compensatoria. Il pancreas sta lavorando di più per ottenere lo stesso risultato. L’INSULINO-RESISTENZA NON È UGUALE IN TUTTI GLI ORGANI Nel muscolo significa che il glucosio viene utilizzato con maggiore difficoltà. Nel tessuto adiposo significa che l’insulina riesce meno efficacemente a frenare la liberazione degli acidi grassi. Nel fegato accade qualcosa di particolarmente interessante. Normalmente l’insulina dovrebbe dire: “C’è già glucosio nel sangue, smetti di produrne.” Ma il fegato resistente all’insulina ascolta male questo messaggio. Può quindi continuare a produrre glucosio quando non dovrebbe. Nello stesso tempo, alcune vie che favoriscono la produzione di lipidi possono continuare a funzionare. Il risultato apparentemente paradossale è un fegato che può produrre troppo glucosio e troppi trigliceridi contemporaneamente. Ed ecco perché troviamo così frequentemente insieme: glicemia alterata, iperinsulinemia, trigliceridi elevati, grasso addominale e steatosi epatica. Non sono necessariamente problemi indipendenti. Possono essere manifestazioni differenti della stessa alterazione metabolica. LA STEATOSI: QUANDO IL FEGATO DIVENTA UN DEPOSITO Quando al fegato arrivano più acidi grassi di quanti riesca a utilizzare e quando contemporaneamente ne produce altri, una parte dei trigliceridi rimane al suo interno. Compare la steatosi epatica metabolica. Il cosiddetto “fegato grasso” non è quindi soltanto un problema del fegato. Può essere un segnale visibile di una difficoltà più generale dell’organismo nel gestire l’energia. E può instaurarsi un circolo vizioso. L’insulino-resistenza favorisce l’accumulo di grasso nel fegato e l’accumulo di grasso ectopico può contribuire ulteriormente alla disfunzione metabolica. E ADESSO ARRIVIAMO AI TRIGLICERIDI A questo punto possiamo capire un esame che spesso viene considerato meno importante del colesterolo. I trigliceridi ci raccontano molto del traffico energetico. Quando il fegato deve esportare grandi quantità di trigliceridi produce più VLDL. Queste particelle entrano in circolo e interagiscono con le altre lipoproteine. In un contesto di insulino-resistenza compare frequentemente una particolare combinazione: trigliceridi elevati, HDL ridotto, aumento delle VLDL e maggiore presenza di LDL piccole e dense. È la cosiddetta dislipidemia aterogena. E ora possiamo finalmente parlare del colesterolo. IL COLESTEROLO È INDISPENSABILE ALLA VITA Il colesterolo viene spesso presentato come una sostanza che dovremmo eliminare. Sarebbe biologicamente impossibile. Il colesterolo è necessario per costruire le membrane delle nostre cellule. È il precursore degli ormoni steroidei. Partecipa alla produzione degli acidi biliari. È coinvolto nella sintesi della vitamina D.È particolarmente importante anche nel sistema nervoso. Il problema quindi non è l’esistenza del colesterolo. Il problema è come viene trasportato, in quali particelle, in quale quantità, per quanto tempo e in quale ambiente vascolare e metabolico. LDL E HDL NON SONO COLESTEROLO Questo è un punto che vorrei rimanesse impresso. LDL non significa colesterolo. HDL non significa colesterolo. Sono lipoproteine: strutture che permettono di trasportare lipidi nel sangue. Quando diciamo “LDL-colesterolo” stiamo misurando la quantità di colesterolo contenuta nelle particelle LDL. La distinzione sembra accademica, ma non lo è. Immaginiamo un’autostrada sulla quale viaggiano camion. Possiamo chiederci quanta merce complessivamente trasportino oppure quanti camion ci siano. Non è necessariamente la stessa informazione. Ed è qui che entra in gioco una molecola molto interessante: l’apolipoproteina B, ApoB. Ogni particella LDL possiede una molecola di ApoB. Anche VLDL, IDL, remnants e Lp(a) appartengono alla famiglia delle particelle contenenti ApoB. Misurare ApoB permette quindi di avvicinarci al numero complessivo delle particelle aterogene, mentre LDL-colesterolo ci informa principalmente sulla quantità di colesterolo trasportata da una loro componente. Due persone possono avere lo stesso LDL-colesterolo ma un numero differente di particelle. Questo può essere particolarmente importante nell’insulino-resistenza. COME COMINCIA L’ATEROSCLEROSI? Ed eccoci alla parete dell’arteria. Per anni l’aterosclerosi è stata raccontata con un’immagine semplicissima: troppo colesterolo circola nel sangue, si deposita sulla parete e progressivamente ostruisce l’arteria. È un’immagine utile per iniziare, ma biologicamente insufficiente. Un’arteria non è un tubo dell’acqua. È un organo vivo. La sua superficie interna è rivestita dall’endotelio, uno strato cellulare straordinariamente attivo. L’endotelio controlla il tono dei vasi, partecipa alla regolazione della coagulazione, comunica con il sistema immunitario, percepisce le forze prodotte dal flusso sanguigno e regola il passaggio di sostanze tra sangue e parete arteriosa. L’aterosclerosi nasce dentro la parete, non come una semplice incrostazione sulla sua superficie. COME FA UNA LDL A ENTRARE NELLA PARETE? Qui incontriamo uno degli aspetti più affascinanti della ricerca moderna: la transcitosi. Per contribuire alla formazione della placca, una particella contenente ApoB deve attraversare l’endotelio e raggiungere lo spazio sottoendoteliale. Questo attraversamento non deve essere immaginato soltanto come una perdita passiva attraverso una parete danneggiata. Le cellule endoteliali possiedono sistemi capaci di trasportare particelle da un versante all’altro della cellula. È la transcitosi. Possiamo immaginare l’endotelio come un aeroporto. Nel sangue viaggiano continuamente milioni di passeggeri. Per attraversare determinati punti di controllo esistono porte, sistemi di riconoscimento, vescicole e vie intracellulari. Tra i sistemi studiati nella transcitosi delle LDL troviamo molecole come SR-B1 e ALK1; in particolari condizioni entra nella regolazione anche LDLR. Questa è un’area di ricerca in evoluzione e non dobbiamo trasformare ogni nuovo meccanismo sperimentale in un esame o in una terapia già disponibile. Ma modifica profondamente la nostra rappresentazione mentale dell’aterosclerosi. La parete arteriosa non è una carta assorbente sulla quale casualmente precipita colesterolo. È una struttura biologicamente attiva. ENTRARE NON BASTA: LE PARTICELLE DEVONO RIMANERE Questo è un altro passaggio essenziale. Una volta attraversato l’endotelio, le particelle contenenti ApoB possono essere trattenute nella matrice extracellulare della parete arteriosa, attraverso interazioni con molecole come i proteoglicani. La ritenzione è un momento fondamentale dell’aterogenesi. La particella rimane intrappolata. Può modificarsi. Può andare incontro a processi ossidativi, enzimatici e ad altre trasformazioni. A questo punto cambia anche la risposta dell’organismo. ENTRA IN SCENA IL SISTEMA IMMUNITARIO La parete arteriosa riconosce che qualcosa sta accadendo. Le cellule endoteliali modificano i propri segnali. Vengono richiamati monociti dal sangue. Questi attraversano l’endotelio e diventano macrofagi. I macrofagi sono cellule specializzate nella sorveglianza e nella rimozione di materiale alterato. Cominciano quindi a inglobare lipoproteine modificate. Quando accumulano grandi quantità di lipidi diventano le caratteristiche cellule schiumose. Ecco perché l’aterosclerosi non può essere descritta soltanto come una malattia del colesterolo. È un processo lipidico, vascolare, infiammatorio e immunitario contemporaneamente. DALLA STRIA LIPIDICA ALLA PLACCA All’inizio possono formarsi piccole strie lipidiche. Con gli anni il processo può progredire. Arrivano altre cellule immunitarie. Le cellule muscolari lisce della parete arteriosa cambiano comportamento e partecipano alla costruzione della placca. Si deposita matrice extracellulare. Può comparire calcificazione. Si forma progressivamente un cappuccio fibroso che separa il contenuto della placca dal sangue. A questo punto dobbiamo fare un’altra distinzione fondamentale. Non tutte le placche sono uguali. Una placca può crescere lentamente e diventare relativamente stabile. Un’altra può avere un grande nucleo lipidico e necrotico, intensa attività infiammatoria e un cappuccio fibroso più vulnerabile. Il pericolo maggiore non deriva quindi soltanto da “quanto è chiusa l’arteria”. Una placca vulnerabile può rompersi o erodersi. Il sangue entra improvvisamente in contatto con materiale fortemente trombogenico. Si forma un trombo. Se il fenomeno avviene in una coronaria può verificarsi un infarto. Se interessa un’arteria cerebrale può contribuire a un ictus ischemico. ALLORA IL COLESTEROLO CONTA O NON CONTA? A questo punto possiamo dare una risposta meno semplicistica. Conta. E conta molto. Ma non racconta da solo tutta la storia. L’esposizione nel tempo alle particelle aterogene contenenti ApoB è uno dei determinanti fondamentali dell’aterosclerosi. Ma il rischio reale di una persona deriva dall’interazione tra molte variabili. Quante particelle aterogene circolano? Per quanti anni? È presente Lp(a)? La persona fuma? Qual è la pressione? Ha diabete o insulino-resistenza? Come funziona il tessuto adiposo? Sono elevati i trigliceridi? C’è malattia renale? Qual è la storia familiare? Esiste già aterosclerosi documentabile? Qual è il contesto infiammatorio? Qual è l’età? Sono queste le domande che trasformano un numero in una persona. PERCHÉ DUE PERSONE CON LO STESSO LDL POSSONO ESSERE DIVERSE? Immaginiamo due persone entrambe con LDL-colesterolo di 150 mg/dL. La prima non fuma, ha pressione normale, trigliceridi bassi, buona sensibilità insulinica, è fisicamente attiva, non ha diabete, non presenta una Lp(a) elevata e non ha evidenza di aterosclerosi. La seconda fuma, è ipertesa, ha obesità viscerale, trigliceridi elevati, HDL basso, iperinsulinemia, diabete iniziale, Lp(a) elevata e una placca carotidea. Il numero LDL è identico. Il rischio cardiovascolare evidentemente non lo è. Ma questo non significa che l’LDL della prima persona sia irrilevante. Significa che il rischio deve essere interpretato globalmente. LO STRESS ENTRA NEL METABOLISMO A questo punto manca un protagonista: il cortisolo. CORTISOLO, STRESS E INSULINA: DUE SEGNALI CHE POSSONO SPINGERE IN DIREZIONI OPPOSTE Il cortisolo è uno dei principali ormoni dello stress. Viene prodotto dalla corteccia delle ghiandole surrenali e aumenta soprattutto quando l’organismo percepisce la necessità di affrontare una difficoltà, un pericolo, uno sforzo o una situazione di carenza energetica. Il suo compito fondamentale è rendere disponibili rapidamente combustibili. Quando il cortisolo aumenta, il fegato viene stimolato a produrre più glucosio, soprattutto attraverso la gluconeogenesi. Vengono mobilizzati anche aminoacidi e acidi grassi, in modo che l’organismo disponga dell’energia necessaria per reagire. Da questo punto di vista il cortisolo e l’insulina esercitano in parte effetti opposti. L’insulina tende a favorire l’utilizzazione e l’immagazzinamento dell’energia: facilita l’ingresso del glucosio soprattutto nel muscolo e nel tessuto adiposo, riduce la produzione epatica di glucosio e frena la liberazione di acidi grassi dal tessuto adiposo. Il cortisolo, invece, tende a rendere disponibili glucosio e altri substrati energetici. Stimola la produzione epatica di glucosio e, soprattutto quando rimane elevato a lungo, può ridurre la sensibilità dei tessuti all’insulina. Questo antagonismo è fisiologico e utile nelle situazioni acute. Se dobbiamo correre, affrontare un pericolo o sostenere uno sforzo, non è conveniente che tutto il glucosio venga immediatamente immagazzinato. Deve rimanere disponibile nel sangue per il cervello e per i muscoli. Il problema nasce quando lo stress non è più episodico ma cronico. Se il cortisolo rimane elevato o frequentemente attivato, il fegato continua a ricevere il segnale di produrre glucosio. Nello stesso tempo i tessuti possono diventare meno sensibili all’insulina. Per mantenere la glicemia sotto controllo il pancreas deve quindi produrre più insulina. Si può così creare una situazione apparentemente paradossale: cortisolo elevato e insulina elevata contemporaneamente. Il cortisolo tende a mettere energia in circolo; l’insulina cerca di riportarla nei tessuti e di ridurre la glicemia. Se questo confronto continua per mesi o anni, aumenta il carico metabolico. A lungo termine lo stress cronico può quindi contribuire a favorire iperinsulinemia, insulino-resistenza, aumento della glicemia, maggiore deposizione di grasso viscerale, aumento dei trigliceridi e peggioramento della steatosi epatica. Il rapporto tra cortisolo e insulina non è tuttavia un semplice interruttore nel quale uno sale e l’altro necessariamente scende. In condizioni di stress cronico possono essere elevati entrambi, proprio perché l’organismo sta cercando contemporaneamente di mobilizzare energia e di impedire che il glucosio nel sangue aumenti eccessivamente. Per questo il sonno, il ritmo circadiano, l’attività fisica e la gestione dello stress non sono aspetti “psicologici” separati dal metabolismo. Sono parte integrante della regolazione di glucosio, insulina e grassi. GLI ESAMI: NON CERCHIAMO UN SOLO NUMERO Arrivati qui possiamo finalmente leggere diversamente le analisi. Il profilo di base comprende glicemia, emoglobina glicata, colesterolo totale, LDL-C, HDL-C e trigliceridi. Ma in determinate persone possiamo voler sapere qualcosa di più. Il colesterolo non-HDL comprende il colesterolo trasportato dall’insieme delle principali particelle aterogene. L’ApoB ci aiuta a stimare il loro numero. La Lp(a) identifica un’importante componente di rischio prevalentemente determinata geneticamente e può essere utile misurarla almeno una volta nella vita adulta, salvo indicazioni a ripeterla. Sul versante metabolico possiamo utilizzare glicemia ed HbA1c e, quando clinicamente appropriato, approfondire con insulinemia o curva da carico. HOMA-IR, indice TyG e rapporto trigliceridi/HDL possono fornire informazioni complementari, ma non sono diagnosi autonome e devono essere interpretati nel contesto clinico. La PCR ultrasensibile può fornire informazioni sul rischio infiammatorio cardiovascolare, purché venga interpretata correttamente e non durante un’infezione o un processo infiammatorio acuto. Gli esami più sofisticati, come LDL piccole e dense e LDL ossidate, possono essere interessanti in contesti selezionati o di ricerca, ma non devono farci perdere di vista parametri clinicamente più consolidati come ApoB, non-HDL-C e Lp(a). NON DOBBIAMO CURARE IL REFERTO: DOBBIAMO CAPIRE LA PERSONA Non dobbiamo sostituire una semplificazione con un’altra. Sarebbe sbagliato dire: “Il colesterolo è tutto.” Ma sarebbe altrettanto sbagliato dire: “Il colesterolo non conta, conta soltanto l’insulina.” La biologia non funziona per slogan. L’aterosclerosi nasce dall’incontro tra particelle aterogene, tempo, parete vascolare e terreno biologico dell’individuo. L’insulino-resistenza modifica profondamente questo terreno. L’ipertensione lo modifica. Il fumo lo modifica. L’infiammazione lo modifica. La genetica lo modifica. L’attività fisica lo modifica. L’età e il tempo di esposizione lo modificano. E il numero delle particelle contenenti ApoB continua ad avere un’importanza fondamentale. CHE COSA POSSIAMO FARE CONCRETAMENTE? Dopo tutta questa biochimica, la conclusione deve tornare alla vita quotidiana. La prima cosa è utilizzare il muscolo. Camminare, salire le scale, fare attività aerobica e mantenere o aumentare la forza muscolare significa costruire un grande organo capace di utilizzare glucosio. Particolarmente interessante è interrompere la sedentarietà e muoversi anche dopo i pasti. La seconda è evitare un continuo eccesso energetico. Non significa vivere contando ossessivamente ogni caloria. Significa permettere all’organismo di alternare realmente momenti di introduzione dell’energia e momenti nei quali possa utilizzare le proprie riserve. La terza è privilegiare alimenti poco processati: verdure, legumi, frutta intera, cereali integrali secondo tolleranza e fabbisogno, frutta secca, semi, pesce e fonti di grassi insaturi come l’olio extravergine di oliva. La quarta è ridurre soprattutto ciò che rende estremamente facile introdurre molta energia senza sazietà adeguata: bevande zuccherate, eccesso di zuccheri liberi e molti alimenti ultraprocessati ad alta densità energetica. La quinta è proteggere il sonno. La sesta è non dimenticare pressione arteriosa e fumo. E la settima è conoscere il proprio rischio, senza trasformare ogni valore di laboratorio in una malattia ma senza neppure ignorarlo. LASCIARE TEMPO AL METABOLISMO TRA UN PASTO E L’ALTRO. IL DIGIUNO. Il nostro organismo non è progettato soltanto per ricevere e immagazzinare energia, ma anche per utilizzare periodicamente quella già accumulata. Dopo un pasto aumentano glucosio e insulina e prevale una fase di utilizzazione e deposito dell’energia. Nelle ore successive, se non continuiamo a introdurre alimenti, l’insulina progressivamente diminuisce e l’organismo può passare più facilmente dalla fase di deposito alla fase di mobilizzazione delle riserve: aumenta l’utilizzazione degli acidi grassi e il tessuto adiposo può liberare parte dell’energia conservata. Per questo può essere utile, quando le condizioni individuali lo consentono, evitare di mangiare continuamente durante tutta la giornata e lasciare alcune ore tra un pasto e il successivo. Non esiste un intervallo obbligatorio valido per tutti, ma ridurre il continuo “spiluccare” può aiutare a ricreare una fisiologica alternanza tra fase alimentare e fase di digiuno. Su questo principio si basa anche il digiuno intermittente, o più precisamente l’alimentazione a tempo limitato (time-restricted eating): invece di distribuire l’assunzione di cibo su quasi tutta la giornata, si concentra l’alimentazione all’interno di una determinata finestra oraria, lasciando un periodo più lungo senza apporto calorico, soprattutto durante la notte. Non è necessario arrivare necessariamente a schemi rigidi come il 16:8. Per molte persone può essere sufficiente cenare non troppo tardi, evitare gli spuntini serali e mantenere naturalmente un digiuno notturno di circa 12 ore, eventualmente più lungo quando appropriato e ben tollerato. Il possibile beneficio non deriva da una misteriosa proprietà del digiuno, ma dall’interazione di diversi fattori: minore frequenza degli stimoli insulinici, maggiore possibilità di mobilizzare i grassi, migliore organizzazione circadiana dei pasti e, frequentemente, riduzione spontanea dell’introito energetico. Il digiuno intermittente non è però indispensabile per ottenere una buona salute metabolica e non è adatto indistintamente a tutti. La qualità dell’alimentazione, il bilancio energetico complessivo, l’attività muscolare, il sonno e il mantenimento della massa magra rimangono fondamentali. Il concetto più importante è quindi molto semplice: il metabolismo ha bisogno non soltanto di momenti nei quali l’energia arriva, ma anche di periodi nei quali possa utilizzare quella che ha già immagazzinato. STRESS, CORTISOLO, INSULINA E MEDITAZIONE Il cortisolo è uno dei principali ormoni coinvolti nella risposta allo stress. Viene prodotto dalla corteccia delle ghiandole surrenali e ha una funzione essenziale: quando l’organismo percepisce una difficoltà, un pericolo o una maggiore richiesta energetica, contribuisce a rendere rapidamente disponibili i combustibili necessari. Il cortisolo favorisce quindi la disponibilità di glucosio, anche stimolandone la produzione da parte del fegato. L’insulina svolge invece, sotto molti aspetti, una funzione complementare e in parte antagonista: favorisce l’utilizzazione e l’immagazzinamento dell’energia, riduce la produzione epatica di glucosio e frena la liberazione degli acidi grassi dal tessuto adiposo. Questo equilibrio è perfettamente fisiologico. Il problema non è avere cortisolo, così come non è avere insulina. Il problema può nascere quando l’organismo rimane troppo a lungo in una condizione di allerta. Se lo stress diventa cronico, la continua attivazione dei sistemi dello stress può contribuire ad aumentare la produzione epatica di glucosio e a ridurre la sensibilità dei tessuti all’insulina. Il pancreas può allora essere costretto a produrre quantità maggiori di insulina per mantenere la glicemia sotto controllo. Cortisolo e insulina possono quindi essere elevati contemporaneamente: il primo contribuisce a rendere disponibile energia, mentre la seconda cerca di gestire il glucosio e i nutrienti che circolano nel sangue. A lungo termine questo terreno, insieme a sedentarietà, eccesso energetico e sonno insufficiente, può contribuire all’insulino-resistenza, all’aumento del grasso viscerale, all’ipertrigliceridemia e alla steatosi epatica. Ed è proprio qui che possiamo comprendere anche il possibile ruolo della meditazione. Meditare non significa semplicemente “rilassarsi” e non significa eliminare lo stress dalla nostra vita. Lo stress è una risposta fisiologica indispensabile. L’obiettivo è piuttosto recuperare la capacità di passare dall’attivazione al recupero. Durante la giornata il sistema nervoso autonomo deve continuamente adattarsi. Quando dobbiamo agire, aumenta l’attivazione simpatica: il cuore accelera, la pressione può aumentare, vengono mobilizzate risorse energetiche. Quando la necessità è terminata, l’organismo dovrebbe essere capace di ridurre questa attivazione e recuperare. La meditazione, soprattutto quando praticata regolarmente, può contribuire a migliorare questa capacità di regolazione. Gli studi mostrano effetti generalmente modesti ma potenzialmente utili su stress percepito, ansia, qualità del sonno e, in alcuni contesti, pressione arteriosa e alcuni parametri neuroendocrini e metabolici. Gli effetti sul cortisolo e sulla sensibilità insulinica non sono però uniformi in tutti gli studi e non sarebbe corretto presentare la meditazione come una terapia diretta dell’iperinsulinemia. Il suo valore può essere compreso in un senso più ampio: ridurre il tempo durante il quale l’organismo rimane inutilmente in uno stato di allerta e facilitare il ritorno a una condizione di recupero. Questo ha anche conseguenze indirette molto concrete. Una persona meno dominata dallo stress può dormire meglio, mangiare con maggiore consapevolezza, ridurre l’alimentazione emotiva, muoversi di più e interrompere più facilmente quei comportamenti automatici che alimentano il sovraccarico metabolico. La meditazione entra quindi nel discorso su insulina e metabolismo non come un’alternativa all’alimentazione, all’attività fisica o alle terapie necessarie, ma come uno degli strumenti attraverso i quali possiamo recuperare una maggiore flessibilità dell’intero organismo. La stessa idea che abbiamo incontrato parlando di metabolismo ritorna così su un altro livello. La salute non consiste nel non attivarsi mai. Consiste nell’essere capaci di attivarsi quando serve e di tornare all’equilibrio quando quella risposta non è più necessaria. In questo senso flessibilità metabolica, regolazione dello stress e pratica meditativa possono essere viste come aspetti differenti di uno stesso principio biologico: la capacità di adattarsi senza rimanere intrappolati nell’attivazione. SINTETIZZIAMO: QUAL È IL RAPPORTO TRA INSULINA E COLESTEROLO? Insulina e colesterolo possono sembrare due argomenti completamente diversi. In realtà fanno parte dello stesso grande sistema con cui il nostro organismo gestisce e distribuisce l’energia. Dopo un pasto l’insulina aumenta e comunica alle cellule che è arrivata energia: una parte deve essere utilizzata e una parte può essere conservata. Il fegato, il muscolo e il tessuto adiposo modificano quindi il loro comportamento in risposta a questo segnale. Quando però l’insulina rimane frequentemente elevata e progressivamente compare insulino-resistenza, questo equilibrio può cambiare. Il tessuto adiposo diventa meno sensibile all’azione dell’insulina e può liberare una maggiore quantità di acidi grassi nel sangue. Molti di questi acidi grassi raggiungono il fegato. Il fegato si trova così a gestire una quantità crescente di grassi. Una parte può accumularsi al suo interno, contribuendo alla steatosi epatica, mentre un’altra viene trasformata in trigliceridi e rimessa in circolo all’interno di particelle chiamate VLDL. L’aumento delle VLDL e dei trigliceridi modifica progressivamente anche il metabolismo delle altre lipoproteine. È per questo che nell’insulino-resistenza osserviamo frequentemente trigliceridi elevati, HDL più basso e una maggiore presenza di LDL piccole e dense. Può inoltre aumentare il numero complessivo delle particelle aterogene contenenti ApoB. Non dobbiamo quindi immaginare che l’insulina “produca il colesterolo”. Il rapporto è più complesso: quando si altera il modo in cui l’organismo risponde all’insulina, cambia anche il modo in cui il fegato produce, trasforma e distribuisce i grassi nel sangue. Per questo glicemia, insulina, trigliceridi, VLDL, HDL, LDL, grasso viscerale e steatosi epatica non dovrebbero essere considerati come problemi completamente separati. Molto spesso raccontano aspetti differenti della stessa storia metabolica. Ed è questo il punto fondamentale: il metabolismo degli zuccheri e quello dei grassi non sono due mondi separati. Sono strettamente collegati e comunicano continuamente tra loro. IL MESSAGGIO! Siamo partiti da una domanda apparentemente semplice: che rapporto esiste tra insulina e colesterolo? Abbiamo scoperto che dietro questa domanda c’è l’intera organizzazione energetica dell’organismo. Il pancreas decide quanto insulina produrre. Il muscolo utilizza una parte enorme del glucosio. Il tessuto adiposo conserva l’energia e, quando funziona bene, protegge gli altri organi dall’eccesso di lipidi .Il fegato decide se produrre, conservare o distribuire glucosio e grassi. Le VLDL trasportano trigliceridi. Le LDL e le altre particelle contenenti ApoB partecipano al trasporto dei lipidi. L’endotelio regola il confine tra sangue e parete arteriosa. Il sistema immunitario interviene quando le lipoproteine vengono trattenute e modificate nell’intima. Lo stress modifica la disponibilità dei combustibili. Il muscolo in movimento cambia il destino del glucosio. Tutto è collegato. Ed è forse questa la vera idea da portare a casa: la salute metabolica è capacità di adattamento. Dobbiamo essere capaci di utilizzare energia quando arriva, conservarla quando è necessario e mobilizzarla quando serve. Quando questa flessibilità si perde, l’insulina aumenta, il tessuto adiposo diventa disfunzionale, il fegato accumula grasso e produce più VLDL, aumentano i trigliceridi, cambia il profilo delle lipoproteine e progressivamente aumenta il rischio cardiometabolico. E nello stesso tempo dobbiamo ricordare che l’aterosclerosi non è semplicemente “grasso che intasa un tubo”. È una malattia biologica della parete arteriosa, costruita lentamente dall’interazione tra lipoproteine contenenti ApoB, endotelio, matrice extracellulare, immunità, infiammazione e tempo. Per questo la domanda più utile non è semplicemente: “Quanto ho di colesterolo?” La domanda diventa: “Come sta funzionando il mio metabolismo, quante particelle aterogene circolano, quale ambiente incontrano nelle mie arterie e qual è il mio rischio complessivo nel tempo?” È il passaggio dal numero alla persona. Ed è probabilmente il modo più rispettoso di una visione sistemica della complessità di parlare insieme di colesterolo, insulina e prevenzione cardiovascolare.